科学家提倡深度学习新模子，精确预测T细胞受体与抗原相互作用
在免疫学边界，CD8+T 细胞在违反病毒感染、癌症以及自己免疫疾病中饰演着至关进犯的变装。
因此，准确预测 T 细胞受体（TCR，T cell receptor）与主要组织相容性复合物（MHC，Major Histocompatibility Complex）的相互作用，关于认识免疫响应的机制至关进犯。
尽管现阶段已有一些算法粗略预测免疫复合物的结构，但这些措施存在不同进度的局限性，尤其是在处理多方法生死亡学响应和未识别问题的情况。
这些问题的复杂性在于，它们触及多个方法的信号级联响应，而现存的算法相同无法准确捕捉这些复杂的相互作用。
为处置上述问题，澳大利亚莫纳什大学宋江宁素质团队提倡了一种基于对比学习和移动学习的深度学习模子（EPACT，epitope-anchored contrastive transfer learning），粗略更准确地预测 TCR 与 MHC 的结构，并整合序列数据和结构数据。
对比学习使得对免疫上风表位的高精度预测，以及表位特异性 T 细胞的可诠释分析成为可能。
宋江宁默示：“咱们扣问了疫苗接种后的高速响应性 T 细胞，发现预测的磋议强度与疫苗接种后的特异性响应之间存在邃密的关联性。这标明咱们的模子学到了背后的关节模式，不仅粗略预测 TCR 的交叉活性，还不错识别氨基酸水平上的进犯战争残基。”
EPACT 模子不错用于预测腾达抗原，这关于癌症免疫疗法和疫苗想象至关进犯。此外，该算法还不错用于筛选具有高交叉响应性的 TCR，关于疫苗想象、免疫疗法以及认识免疫响应的分子机制具有进犯意思意思，并有望基于该模子想象出更有用的调理有筹画。
图丨莫纳什大学博士生张昱朦（左）与宋江宁素质（开始：宋江宁）
宋江宁指出，尽管谷歌 DeepMind 成立的 AlphaFold 算法在卵白质结构预测方面得回了广漠顺利，但在免疫学边界仍需要更精确的算法，来捕捉氨基酸水平上的关节热门区域。
新算法的改进之处在于，其粗略处理 MHC I 类和 II 类数据，这些数据在卵白质结构数据（PDB，ProteinData Bank）数据库中相对丰富，为算法提供了邃密的最先。
此外，该算法还接纳了调理学习时刻，粗略从序列数据中学习，并将其应用于结构预测。该算法在预测氨基酸水平上的关节战争残基方面得回了显耀阐明，这关于认识 TCR 与表位之间的复杂结构相互作用至关进犯。
图丨 EPACT 的分而治之的框架（开始：Nature Machine Intelligence）
为检测模子服从，扣问东谈主员对模子的性能进行了评估。他们不仅沟通了常用的机器学习模子性能筹画，如 ROC 弧线下的面积（AUC，Area Under the Curve），还沟通调回弧线下的面积（AUPR，Area Under the Precision-Recall Curve）。
现在，大广泛措施在使用 AUPR 这个更严格、更具挑战性的筹画时，平均值大要在 0.2 把握，而该课题组的措施在 AUPR 上达到了平均 0.443 的水平。
“此前最佳的措施的 AUPR 值大要是 0.355，而咱们的措施是 0.443，微交易这标明咱们在关节筹画上杀青了糟塌。”宋江宁默示。
图丨 EPACT 模子整合了统共的 CDR 环，并在共镶嵌空间中诠释 TCR 的特异性（开始：Nature Machine Intelligence）
EPACT 模子在腾达抗原预测、T 细胞免疫响应预测、高通量筛选和疫苗想象等边界具有平淡的应用后劲。
第一，腾达抗原预测。EPACT 模子粗略预测肿瘤细胞因突变产生的腾达抗原，这关于成立个性化癌症疫苗和免疫疗法至关进犯。通过分析 TCR 与肽-MHC 的磋议特异性，有助于识别肿瘤特异性免疫响应。
第二，T 细胞免疫响应预测。EPACT 模子能预测 T 细胞免疫响应的变化，包括低频 T 细胞亚群的交叉响应性。它揭示了某些 T 细胞对特定抗原的响应机制，以及若何提高调理的交叉响应性，因而关于筛选和优化 T 细胞免疫疗法至关进犯。
第三，高通量筛选。EPACT 模子可应用于高通量筛选，基于测序数据筛选可能激发免疫响应的抗原表位，成心于发现不常见但具有免疫原性的抗原表位。
第四，疫苗想象。EPACT 模子不错教导疫苗的成立想象，预测哪些氨基酸残基对 T 细胞激活最为关节。
审稿东谈主之一双该扣问评价称，“EPACT 模子在多个应用边界展现了后来劲，包括分析特定表位的 TCR 簇、疫苗接种后对 SARS-CoV-2 产生响应的 TCR，以及 TCR 的交叉响应性案例。这些应用不仅展示了 EPACT 在鼓动基于 T 细胞的免疫疗法和疫苗成立方面的后劲，况且为筹算生物学和免疫学边界提供了一个改进的用具。”
另一位审稿东谈主则觉得，该团队所成立的 AI 模子瞻望将为 TCR-表位相互作用机制提供进犯认识，并将成为更平淡扣问社区的有用用具。
日前，干系论文以《基于表位锚定的对比移动学习在配对 CD8+T 细胞受体-抗原识别中的应用》（Epitope-anchored contrastive transfer learning for paired CD8+T cell receptor–antigen recognition）为题发表在 Nature Machine Intelligence[1]。
莫纳什大学博士生张昱朦是第一作家，莫纳什大学宋江宁素质和上海交通大学欧竑宇素质担任共同通信作家。
图丨干系论文（开始：Nature Machine Intelligence）
接下来，该课题组将勤勉于于提高时刻并优化升级，相称是在处根由大边界多等位基因产生的免疫数据方面。
现在，大广泛措施在处理这类数据时服从并不睬思，因此扣问东谈主员但愿成立出一款高精度模子，从生物机制的认识开赴，逐渐处置从数据预处理到分析的每个方法，以杀青精确预测免疫肽对免疫原性的才气。
“这将有助于咱们改换下一代 TCR 想象。”宋江宁说。为此，他们将哄骗高质地数据和更全面的 MHC 等位基因数据，来增强模子的性能。
同期，该团队还筹算整合多种关节免疫细胞类型的数据，包括 T 细胞、B 细胞等，以及与食品过敏等干系的非感染性免疫响应的细胞类型，以愈加全面地认识和预测免疫响应的复杂性。
参考烦懑：
1.Zhang， Y.， Wang， Z.， Jiang， Y. et al. Epitope-anchored contrastive transfer learning for paired CD8+T cell receptor–antigen recognition. Nature Machine Intelligence (2024). https://doi.org/10.1038/s42256-024-00913-8
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